2008-03-05

子宮頸癌剋星

 
雙週 四 出刊.2008.03.06
 
本 期 目 錄 簡介/舊報明細
子宮頸癌剋星
冠希,灌稀,關係
讓我們來看乃菁如何用英文掰這次的慾照風波!
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子宮頸癌剋星

伊安.佛雷塞

佛雷塞的祖母在他6歲那年因癌症過世,當時的他還不知道癌症是什麼,更料想不到自己竟然會在32年後發明預防子宮頸癌的疫苗。現在的他正致力研究治療性疫苗,希望徹底打垮這個全球婦女的主要殺手。

子宮頸癌是全世界婦女罹患率第二高的癌症,每年約有20多萬名婦女因此死亡,台灣則每年新增近6000名病患,造成900多人死亡。澳洲昆士蘭大學癌症、免疫及代謝藥物研究中心主任佛雷塞(Ian Frazer)發明的子宮頸癌預防性疫苗已於2006年在世界各國上市,短短一年內全球已有1300萬婦女接種疫苗。

2006年是佛雷塞風光的一年,不但所研發的子宮頸癌疫苗上市,還獲選為澳洲年度風雲人物。他日前應邀來台參訪時表示,現在最在意的不是自己能獲得多少光環,而是如何降低疫苗成本,讓更多貧窮地區的婦女也能受惠;同時要加速研發子宮頸癌治療性疫苗,讓人類世界減少一種絕症。

佛雷塞今年55歲,出生於蘇格蘭,1977年畢業於愛丁堡大學醫學系,隨即進入當地的醫院工作。他在大學時讀到瑞典科學家赫爾斯特隆夫婦(Karl Erik and Ingegerd Hellstrom)提出利用免疫系統的「巨噬細胞」(macrophage)當做癌症疫苗的主張,但當時這項主張因為科學家對免疫學了解不夠、動物實驗成果無法在人體重現而不被主流醫學體系接受。然而利用增強免疫力來抵抗癌症的「癌症疫苗」想法,已深深烙印在年輕的佛雷塞心中。

佛雷塞的研究一開始並不是針對子宮頸癌,而是由病毒引起的B型肝炎,他在1981年到澳洲墨爾本沃爾特與伊麗莎醫學研究所(Walter and Eliza Hall Institute)進行相關研究時,感覺澳洲的醫學研究及生活環境都很好,就決定長久居留。 就在那一年,美國科學家畢司禮(Palmer Beasley)根據在台灣的流行病學調查結果指出,B型肝炎帶原者罹患肝癌的機率比非帶原者高出200倍(幾年後修正為98倍),推論B肝病毒與肝癌有密切關係。

然而病毒與癌症的關聯性一直無法獲得普遍認同,例如德國科學家楚爾郝森(Harald zur Hausen)在1983年證實子宮頸癌與人類乳突病毒(HPV)有關,但同樣由HPV感染所造成的尖形濕疣(俗稱菜花)卻不會轉變為癌症,所以這項論點一直受到許多挑戰。

大約在同一時期,另一種絕症愛滋病的陰影開始籠罩全世界。愛滋病也是由病毒引起,會破壞人類的免疫系統,使患者皮膚容易發生癌病變。

專長免疫學的佛雷塞注意到,尖形濕疣的病患若免疫系統受損,疣就很難根除,所以他開始思考肝癌、愛滋病和子宮頸癌這些疾病之間,是不是有共通處?它們除了都與病毒有關,是否也可能都與免疫力有關?他懷疑某些病毒感染人體後,除了會造成受感染細胞死亡外,也會攻擊免疫系統,降低人體免疫力,進而導致癌病變。

於是他開始研究病毒感染和癌症之間的關聯,以及免疫力在病毒引發細胞癌化的過程中扮演什麼角色。1985年他發現HPV感染與肛門癌有關,而且感染愛滋病的男性因免疫力降低,更容易罹患肛門癌,至此他更加確信病毒、免疫力與癌症間必然有所關聯。

培養病毒的難題

佛雷塞認為女性感染HPV的比率相當高,但只有其中一小部份會變成子宮頸癌,原因應該與免疫力有關:當人體免疫力高的時候,即使感染HPV,也有能力把病毒從體內清除掉;但免疫力降低的時候,病毒就能持續在人體內存活,引發癌症的可能性就增高許多。

於是他想,如果能用人工培養出HPV病毒,減低病毒毒性,或讓病毒失去複製能力,就可當成疫苗注射進人體,使人體免疫系統記住這種病毒;這樣當人體受到真正的HPV病毒入侵時,免疫系統就能快速發揮作用,將病毒清除,病毒就沒有機會引發癌症。這就是子宮頸癌疫苗的藍圖。

當時科學家研究病毒與免疫關係的方法,主要是將病毒和人體細胞一起培養,觀察病毒的作用及細胞的免疫力如何對抗病毒。但是要培養HPV卻遇到一個非常大的難題,就是這種病毒只能存活於活的皮膚或黏膜組織上,沒辦法人工培養。佛雷塞說,他起初想專注於研究HPV也是受到這種特性的吸引,因為這樣更有挑戰性。

為了學習最新的免疫學技術,佛雷塞在1989年前往英國劍橋大學研習半年,遇到子宮頸癌疫苗發明史上另一個關鍵人物—來自中國大陸、同樣研究HPV的周健,兩人合作十分愉快;佛雷塞回澳洲後,第二年就邀請周健到昆士蘭大學,聯手解決無法以人工培養HPV的問題。

其實早在1984年,德國科學家季斯曼(Lutz Gissmann)已成功複製出HPV的DNA,並於1988年選出其中一段L1基因到細菌中表現,合成出L1鞘膜蛋白(HPV的構造請參見右頁);之後開始有科學家嘗試使用L1蛋白來組裝HPV的殼蛋白,但都沒成功,原來季斯曼的L1基因有一鹼基對錯了,造成L1蛋白有缺陷而無法組裝。 佛雷塞和周健當時並不知道季斯曼的L1蛋白有缺陷,只是看到那些失敗案例,想另闢蹊徑,就決定運用學術界剛發展出來、可大量複製DNA的「聚合連鎖反應技術」(PCR),自行複製子宮頸癌病患檢體的DNA並從中找出L1基因,然後嵌入酵母菌的DNA中,讓酵母菌合成L1蛋白。

但是這樣子合成出來的L1蛋白,還是無法組裝成殼蛋白,佛雷塞重新檢視HPV的基因序列,仔細分析後決定把L1基因的第一個密碼(三個鹼基為一個密碼)拿掉,讓L1基因從第二個密碼開始表現,結果這樣合成出來的L1蛋白就可以組裝成HPV的殼蛋白了。這種方法稱為「比較基因體學」(comparative genomics),在當時是非常新奇的技術。 這種L1基因和L1蛋白有個特性,就是只要將正確的L1基因植入酵母菌,酵母菌合成的L1蛋白就會自行聚合,組合成72面體的「類病毒微粒」(virus-like particle, VLP)。類病毒微粒中間是空的,並沒有包裹著病毒DNA,是最佳的疫苗材料。…
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